Римегепант е единственият в света антагонист на CGRP рецептора, който използва патентована технология за орално разпадащи се таблетки и е първото лекарство в света, което може да се използва както за лечение, така и за профилактика на остри мигренозни пристъпи.
На 27 февруари 2020 г. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) одобри пускането на пазара на таблетки ремдесивир паникол сулфат под търговското наименование Nurtec® ODT.
Към днешна дата основните синтетични пътища за получаване на активната фармацевтична съставка ремепирид са два, разкрити от оригиналния производител, Bristol-Myers Squibb, използващи (6S,9R)-6-(2,3-дифлуорофенил)-6,7,8,9-тетрахидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H-циклохептатриенпиридин-5-он (съединение 1) като изходен материал.
Път 1: Ремегапан се приготвя чрез шестетапна реакция, включваща, наред с други неща: редукция на кетонната група с натриев борохидрид, хлориране на хидроксилната група с трифенилфосфин и N-хлорсукцинимид, заместване на хлорния атом с натриев азид, десиликонизация с тетрабутиламониев флуорид, свързване и редукция на азидната група с триметилфосфин. Пътят е показан по-долу (фиг. 3):
Път 2: Използвайки съединение 1 като изходен материал, ремепамът се синтезира в три стъпки (едноетапна реакция на тетраизопропоксититан, алуминиев оксид и паладий върху въглерод за получаване на ключовия междинен продукт 2a, отстраняване на защитната група за получаване на ключовия междинен продукт 2b и свързване). Пътят е показан по-долу (Фигура 4):
Както може да се види от структурната формула, молекулата на активната фармацевтична съставка Ремегапан има три хирални центъра. Създаването на хирален амин на 5-та позиция на циклохептана представлява значително предизвикателство за увеличаване на производството на активната фармацевтична съставка. По-нататъшните изследвания ще се фокусират върху подобряване на процеса на синтез на ключови междинни продукти 2a/2b.
Патент CN114957247A описва метод за получаване на ключови междинни продукти 2a/2b: използвайки съединение 3a като изходен материал, протича стереоселективна реакция на отваряне на пръстена с реагент на Луис, за да се образува съединение 3b, което след това претърпява реакция на Сузуки, силанизационна защита, заместване и депротекция, за да се получи ключовият междинен продукт 2b с общ добив приблизително 54%. Методът е показан по-долу (Фигура 5):
Патент CN116768938A описва метод за получаване на ключовия междинен продукт 2a: използвайки карбонилното съединение (4a) като изходен материал, междинният продукт 1 се получава чрез редукция, TIPS защита и реакция с 2,3-дифлуоробромобензен. Междинният продукт 1 претърпява асиметрична редукционно-аминираща реакция под действието на FeⅡ/EDTA комплексообразуващ катализатор и след това претърпява амонолиза с 20% воден амоняк, за да се получи ключовият междинен продукт 2a (Фигура 6a).
В друга литература (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) е описан метод за получаване на ключовия междинен продукт 2b: използвайки съединение 2 като суровина, ключовият междинен продукт 2b се получава чрез AlⅢ/EDTA катализа. Методът е следният (фиг. 6b):
Патенти CN116640811A/CN116083385A описват метод за получаване на ключови междинни продукти 2a/2b: използвайки съединение 1/2 като изходен материал, ключовите хирални междинни продукти 2a/2b се генерират директно чрез едноетапна трансаминазна реакция. Този процес не само има кратка синтетична стъпка, но също така значително подобрява хиралната селективност и добива на ключовите междинни продукти 2a/2b. Освен това, методът на получаване се характеризира с меки реакционни условия и безопасни последващи операции, което отговаря на изискванията за промишлено производство (фиг. 7).
Хиралното алкохолно съединение 4b е прекурсор на ключови хирални аминови междинни продукти 2a/2b. Понастоящем публично достъпните синтетични пътища се разделят на две категории: химични и хемоензимни.
В литературата (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), компанията, провела първоначалното проучване, описва начин за синтезиране на 4b чрез асиметрична редукция: използвайки диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) като изходен материал, междинното съединение 4a е получено чрез реакция на циклизация и декарбоксилиране на Дикман, след което хиралното алкохолно съединение е синтезирано чрез асиметрична редукция, използвайки метален катализатор Rh-(R-бинапин)(COD)BF₄ с конверсия от 100% и ee≥99.9% (фиг. 8).
Първоначално изследователската компания споменава в патент CN102066358B, че дикетоновото съединение (4a) е редуцирано до 4b чрез ензимен метод, но не разкрива конкретна информация за реакцията; по-късно в литературата е съобщено (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941), че дикетоновото съединение е редуцирано до 4b под катализа на кетон редуктаза ES-KRED-119 с добив от реакцията 81% и ee стойност 99,2% (Фигура 9).
Кетон редуктазата ES-KRED-119, използвана в горния ензимен метод, е закупена от Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical модифицира ензима в патент CN202410502187.9, а концентрацията на субстрата може да достигне 100 g/L.
Ензимната асиметрична редукция отговаря по-добре на индустриалните изисквания за синтез на хирални алкохолни съединения (4b). Последващите изследвания са фокусирани върху подобряване на катализаторите или скрининг и оптимизиране на кетон редуктази, което няма да бъде обсъждано подробно тук.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN и др. Метод за получаване на циклохептапиридин, антагонист на CGRP рецептора: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шиуен, Ян Гонгчао, Джан Уей и др. Синтетични методи за римегепант и неговите междинни продукти: Китай, 114957247A[P]. 30.08.2022 г.
[4] Хе Лингюн, Чен Бинхуей, Ю Ян. Метод за получаване на железен катализатор и междинен продукт от римексам: Китай, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Уейканг. Предварително проучване върху технологията за синтез на флуорирана хирална част от антагониста на CGRP рецептора Remegapan чрез метод на асиметрично каталитично аминиране [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хе Лингюн, Чен Бинхуей, Ю Янг. Метод за приготвяне на римексам междинен продукт: Китай, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian и др. Високоефективен синтез на ключови полимерни междинни продукти с помощта на модифицирана трансаминаза [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дейвид К. Лийхи, Ю Фан, Лопа В. Десай и др. Ефективен и мащабируем енантиоселективен синтез на CGRP антагонисти [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Отказ от отговорност: Тази статия е възпроизведена от Yaozhi.com. Изображенията и текстът са защитени с авторски права от техните оригинални автори. Това възпроизвеждане е само с информационна цел и не отразява гледната точка на тази платформа. Ако имате въпроси относно съдържанието, авторските права или други въпроси, моля, оставете съобщение на тази платформа и ние ще ги разгледаме възможно най-скоро.
Авторско право © 2009-2026 YAOZH.COM. Всички права запазени. Министерство на промишлеността и информационните технологии, регистрационен номер: ICP10200070-3
Номер на лиценз за предоставяне на телекомуникационни услуги с добавена стойност през интернет: YuB2-20120028. Сертификат за квалификация за предоставяне на информация за лекарствени продукти през интернет: (Yu)-Commercial-2021-0017
Уебсайтове на Yaozhi: Yaozhi.com | Новини за Yaozhi | Лекционна зала Yaozhi | Yaozhi Media | Данни за Yaozhi | Фирмени квалификации | Свържете се с нас
Авторско право © 2009-2026 YAOZH.COM. Всички права запазени. Министерство на промишлеността и информационните технологии, регистрационен номер: ICP10200070-3
Време на публикуване: 23 януари 2026 г.